全球首個(gè)獲批緊急使用的口服新冠藥物為美國(guó)默沙東的莫努匹韋，去年11月在英國(guó)獲得上市批準(zhǔn)，隨后美國(guó)輝瑞公司生產(chǎn)的新冠病毒治療藥物帕昔洛韋2021年12月22日在美國(guó)獲批緊急使用。這兩款藥物隨后也獲得了以色列、加拿大等多個(gè)國(guó)家的使用許可。我國(guó)原創(chuàng)新冠口服藥物VV116近日也在烏茲別克斯坦獲批上市。

　　深瞳工作室出品

　　采 寫：本報(bào)記者 張佳星

　　策 劃：劉 莉

　　有沒(méi)有想過(guò)，如果有了新冠特效藥，你會(huì)選擇打針還是吃藥？

　　針對(duì)新冠病毒特效藥的研發(fā)這兩年來(lái)正如火如荼地進(jìn)行。近期為疫情防控帶來(lái)信心的是小分子口服藥物——

　　2021年11月以來(lái)，口服的新冠藥物不時(shí)從幕后走向臺(tái)前。先是美國(guó)默沙東的莫努匹韋（Molnupiravir）和輝瑞的帕昔洛韋（Paxlovid）相繼獲批上市或緊急使用；緊隨其后，我國(guó)原創(chuàng)新冠口服藥物VV116也憑借優(yōu)秀的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)于近日在烏茲別克斯坦獲批上市。

　　相比于大分子藥物（如注射用中和抗體藥物等），小分子口服藥具有抗病毒效果直接、生產(chǎn)成本和用藥成本低、儲(chǔ)運(yùn)條件易滿足、服用方便等優(yōu)勢(shì)，因此被寄予終結(jié)疫情的厚望。

　　“目前感染新冠病毒的患者中，主要是輕中癥患者，他們占到85%以上，這些人如果能居家就用上小分子口服藥物進(jìn)行治療的話，不僅可以快速消滅病毒，還可以將傳染給其他人的風(fēng)險(xiǎn)降到最低，同時(shí)可以縮短隔離的時(shí)間，對(duì)改變我國(guó)現(xiàn)有的疫情防控策略可能會(huì)發(fā)揮重要作用�！眹�(guó)家應(yīng)急防控藥物工程技術(shù)研究中心研究員鐘武對(duì)科技日?qǐng)?bào)記者說(shuō)，這對(duì)于整個(gè)疫情的防控更加有利。

　　“新冠藥物，尤其是可以在病程早期、在家中服用的口服藥物，將成為抗擊大流行和挽救生命的有力工具�！泵绹�(guó)白宮首席醫(yī)療顧問(wèn)安東尼·福奇如是說(shuō)。

　　“一種易于給藥的口服抗病毒藥物將是我們治療武器庫(kù)的重要組成部分�！泵绹�(guó)政府新冠肺炎響應(yīng)首席科學(xué)官大衛(wèi)·凱斯勒也反復(fù)強(qiáng)調(diào)口服藥的重要性。

　　“兩片兒見(jiàn)效”有可能嗎？

　　20世紀(jì)80年代，“兩片兒”的驅(qū)蟲藥廣告家喻戶曉。由于能讓種類繁多的寄生蟲“餓死”，小分子藥物腸蟲清（阿苯達(dá)唑）被列入世界衛(wèi)生組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單，從而成為最重要的基本健康藥物之一，即俗稱的“特效藥”。

　　對(duì)付寄生蟲，“兩片兒”清蟲，對(duì)付新冠病毒，有沒(méi)有可能“兩片兒”消滅病毒呢？新冠病毒口服特效藥也想達(dá)到類似的效果：吃藥后再測(cè)體內(nèi)的病毒載量，出現(xiàn)陡降或者壓根檢測(cè)不出來(lái)的情況。這可能嗎？

　　“一種藥物，是不是能夠口服，取決于它本身的化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)�！辩娢浣忉屨f(shuō)，其中主要的衡量標(biāo)準(zhǔn)是生物利用度，如果口服方式影響藥物有效成分的吸收、代謝生物利用度很低就沒(méi)有辦法做成口服用藥。

　　換句話說(shuō)，口服藥物到達(dá)體內(nèi)和病毒“作戰(zhàn)”，要經(jīng)過(guò)的路程和環(huán)境比注射更波折、也更復(fù)雜，比如該藥物需要“扛得過(guò)去”胃里的酸性環(huán)境、體內(nèi)的蛋白酶等，如果該藥物在與病毒“正面對(duì)戰(zhàn)”前就被消耗掉了，或者代謝成為另一種無(wú)活性物質(zhì)，它將無(wú)法成為口服用藥。

　　大名鼎鼎的瑞德西韋是難以成為口服藥的典型代表。2020年10月22日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）便批準(zhǔn)了吉利德公司的瑞德西韋用于治療新冠住院患者。與其他藥物緊急使用許可不同，瑞德西韋成為美國(guó)首個(gè)正式獲批的新冠治療藥物，也是迄今為止唯一在美國(guó)正式獲批的小分子藥物。

　　但口服瑞德西韋的生物利用度很低，只有2%左右，做成口服用藥很難發(fā)揮藥效，因此，只能做成注射液，直接注射進(jìn)入血液來(lái)發(fā)揮藥效。

　　注射使用對(duì)藥物的使用便利性產(chǎn)生了一定的限制。吉利德公司也意識(shí)到了這一點(diǎn)，開(kāi)始探索通過(guò)霧化器的方式給藥，但仍沒(méi)有彌補(bǔ)其在便利性上與口服藥的巨大差距。

　　可見(jiàn)，在尋找口服的新冠特效藥時(shí)，醫(yī)藥領(lǐng)域不僅需要搞清作用機(jī)理，選擇不同的“進(jìn)攻點(diǎn)”阻遏病毒，還需要從最本質(zhì)的化學(xué)屬性上下功夫，研制出適應(yīng)全球大流行、易于大規(guī)模生產(chǎn)、易于大規(guī)模使用的藥物。

　　在多款以注射形式出現(xiàn)的中和抗體藥物獲批緊急使用之后，小分子口服新冠藥物姍姍來(lái)遲，也就不奇怪了。

　　全球首個(gè)獲批緊急使用的口服新冠藥物為美國(guó)默沙東的莫努匹韋，2021年11月在英國(guó)獲得上市批準(zhǔn)，隨后美國(guó)輝瑞公司生產(chǎn)的新冠病毒治療藥物帕昔洛韋于2021年12月22日在美國(guó)獲批緊急使用。這兩款藥物隨后也獲得了以色列、加拿大等多個(gè)國(guó)家的使用許可。

　　我國(guó)科研院所與企業(yè)聯(lián)合研發(fā)的新冠口服藥VV116于2021年12月30日在烏茲別克斯坦獲批上市，在國(guó)內(nèi)已經(jīng)獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)年內(nèi)通過(guò)臨床試驗(yàn)后，有望下半年啟動(dòng)上市申請(qǐng)。

　　中國(guó)的“116”能否成黑馬？

　　相關(guān)研發(fā)單位披露，VV116在臨床前藥效學(xué)研究中有不錯(cuò)的表現(xiàn)。中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員沈敬山等團(tuán)隊(duì)在腺病毒小鼠模型上的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，口服VV116可使病毒滴度降低到檢測(cè)限以下，并顯著改善實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛣?dòng)物肺組織病理變化。

　　在模型小鼠身上的試驗(yàn)證明，VV116有成為特效藥黑馬的潛質(zhì)，服下后能大大降低體內(nèi)病毒的載量。

　　“上海藥物所作為主要研發(fā)力量研制的VV116，目前看比較有希望成為新冠治療的有效用藥�！辩娢浔硎玖藢�(duì)這一國(guó)產(chǎn)小分子口服藥的信心，他解釋，VV116攻擊新冠病毒的基本原理與瑞德西韋相似，都是攻擊新冠病毒的核心酶，瑞德西韋在美國(guó)等地的臨床治療效果表明，這一藥物作用原理對(duì)新冠病毒是有效的，而且VV116更大的優(yōu)勢(shì)是做到了口服。

　　從原理而言，VV116靶向新冠病毒的聚合酶（RdRp，RNA依賴的RNA聚合酶），通過(guò)破壞新冠病毒自我復(fù)制的流水線，“圍剿”病毒。

　　具體是怎么做到呢？作為新冠病毒的核苷類似物，VV116可以偽裝成一個(gè)病毒需要的核苷酸。病毒入侵后會(huì)在人體細(xì)胞內(nèi)“招募”各種生產(chǎn)物資，VV116偽裝“摻入”到關(guān)鍵的“零配件”核苷酸中，當(dāng)RNA聚合酶作為大的生產(chǎn)機(jī)器循環(huán)裝配新冠病毒時(shí)，VV116一進(jìn)入就會(huì)導(dǎo)致大機(jī)器“卡殼”，使得病毒自我復(fù)制的流水線“罷工”，無(wú)法在人體內(nèi)繁衍。

　　對(duì)病毒蛋白大機(jī)器的運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)理研究得越透，零件、齒輪拆分得越精細(xì)，那么小分子藥物“偽裝—進(jìn)入—卡殼”的效率越高。

　　2020年3月之前，由于缺乏新型冠狀病毒RNA聚合酶的三維結(jié)構(gòu)信息，核苷酸類似物如何精確靶向病毒RNA聚合酶的機(jī)制并不明確。

　　兩年來(lái)，中國(guó)科學(xué)家對(duì)于RNA聚合酶的運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)理做了細(xì)致剖析，可以說(shuō)是“了如指掌”。我國(guó)饒子和院士團(tuán)隊(duì)持續(xù)對(duì)新冠病毒的RNA聚合酶及其復(fù)合物的精密結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，并不斷“拍下”其在“運(yùn)轉(zhuǎn)”過(guò)程中的高清“照片”，通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)找到核心靶點(diǎn)，并闡明了相關(guān)藥物的作用機(jī)理以及副作用機(jī)理。例如，2021年刊《細(xì)胞》刊文稱，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了病毒竟可以通過(guò)“反式回溯”的方式對(duì)錯(cuò)配堿基和抗病毒藥物進(jìn)行“剔除”，這闡明了核苷酸類似物藥物（瑞德西韋）效果不良的分子機(jī)制。

　　基礎(chǔ)研究中的發(fā)現(xiàn)，幫助針對(duì)聚合酶的抗病毒藥物不斷優(yōu)化，將其“打磨”得越來(lái)越接近特效藥。

　　特效藥的研發(fā)需要不斷打磨、不斷改進(jìn)缺點(diǎn)。例如，此前由于瑞德西韋可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重副作用，世界衛(wèi)生組織曾評(píng)估不建議使用該藥物進(jìn)行治療。而VV116在保持了核苷酸類似物骨架的同時(shí)，在化學(xué)基團(tuán)的修飾和優(yōu)化中做了關(guān)鍵性的工作。一系列臨床前安全性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)顯示，VV116的安全性較好且無(wú)遺傳毒性。

　　“通過(guò)分子水平上的基團(tuán)改進(jìn)和優(yōu)化，VV116還解決了無(wú)法口服的問(wèn)題。”鐘武解釋，VV116作為全新的核苷類似物小分子，口服以后不會(huì)被分解，能夠快速進(jìn)入血液，發(fā)揮抗病毒作用，大大提高了生物利用度，這一點(diǎn)是其核心優(yōu)勢(shì)。

　　“老藥新用”是另一條路？

　　除了專門針對(duì)新冠病毒努力研制新藥外，很多科學(xué)家也著力從老藥中尋找對(duì)抗新冠病毒的“佼佼者”。

　　在兩年前的疫情初期，我國(guó)在重大新藥創(chuàng)制國(guó)家科技重大專項(xiàng)支持的平臺(tái)上迅速篩選了大量原本用于治療其他疾病的“老藥”：法匹拉韋、磷酸氯喹、可利霉素等能在體外有效抑制新冠病毒的藥物脫穎而出。它們中有的在實(shí)踐中沒(méi)有展現(xiàn)出抗擊新冠病毒的實(shí)力，有的仍活躍在疫情防控一線，有的正在開(kāi)展新適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)……

　　時(shí)至今日，在俄羅斯、土耳其、沙特、印度、泰國(guó)、老撾、越南……法匹拉韋片已經(jīng)獲批用于新冠治療，并在部分民眾中免費(fèi)發(fā)放。泰國(guó)網(wǎng)報(bào)道，泰國(guó)醫(yī)療廳廳長(zhǎng)頌薩1月18日回應(yīng)媒體時(shí)表示，若患者病情出現(xiàn)變化，需盡快為其分配法匹拉韋。

　　但這些老藥對(duì)新冠的有效性卻始終未獲得學(xué)術(shù)界的普遍認(rèn)可。這又是為什么呢？

　　“以法匹拉韋為例，目前還缺乏符合雙盲、隨機(jī)對(duì)照這樣具有最高證據(jù)等級(jí)的循證證據(jù)。但不少開(kāi)放性研究和回顧性研究表明法匹拉韋是有效的�！辩娢浔硎�，在現(xiàn)實(shí)世界中，很多國(guó)家例如俄羅斯、沙特、土耳其、印度等在用法匹拉韋來(lái)治療新冠，效果也不錯(cuò)。

　　新冠疫情兩年來(lái)，老藥新用的例子不在少數(shù)。

　　對(duì)老藥新用的科學(xué)研究一直沒(méi)有停止過(guò)。

　　一種名為“千金藤素”的藥物最近也在學(xué)術(shù)界“火”了起來(lái)。兩年前中國(guó)科學(xué)家即發(fā)現(xiàn)其具有抗新冠病毒的高活性，兩年后，加拿大藥企終于開(kāi)啟了臨床試驗(yàn)。

　　“千金藤素是一種用于治療白細(xì)胞減少癥的老藥，它在我們的篩選平臺(tái)上表現(xiàn)出比瑞德西韋等其他藥物更高的抗新冠病毒活性�！北本┗�工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院院長(zhǎng)、中國(guó)—世界衛(wèi)生組織新冠病毒溯源聯(lián)合研究專家團(tuán)隊(duì)動(dòng)物與環(huán)境組中方組長(zhǎng)童貽剛說(shuō)。

　　兩年以來(lái)，日本國(guó)立傳染病研究所、美國(guó)芝加哥大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)等多個(gè)國(guó)際團(tuán)隊(duì)相繼證明了千金藤素的抗新冠能力。相關(guān)論文發(fā)表在了《科學(xué)》雜志上。

　　2021年最后一天，童貽剛實(shí)驗(yàn)室公號(hào)發(fā)布快報(bào)：加拿大藥企的千金藤素臨床試驗(yàn)計(jì)劃被美國(guó)FDA認(rèn)可。

　　“理論驗(yàn)證終于進(jìn)展為臨床實(shí)踐的檢驗(yàn)，進(jìn)一步的研發(fā)仍需要國(guó)家支持和有經(jīng)驗(yàn)、有實(shí)力的藥企主導(dǎo)。”童貽剛期待未來(lái)千金藤素的臨床試驗(yàn)結(jié)果能夠?yàn)槿祟悜?zhàn)勝新冠疫情找到“金鑰匙”。

　　令人欣喜的研究結(jié)果接二連三。“新老聯(lián)用”也是一種思路。一項(xiàng)有趣的最新研究表明，用“老藥”法匹拉韋和“新星”莫努匹韋的聯(lián)合治療，不僅讓60%的患病動(dòng)物檢測(cè)不到病毒，還阻止了密接動(dòng)物被感染。

　　循著丙肝“前車之轍”可行嗎？

　　尋找口服特效藥，還有一門招法叫循“前車之轍”。

　　新冠病毒是一種單股正鏈的RNA病毒（一種病毒類別），那么之前人類對(duì)付的病毒里有沒(méi)有相同類型的呢？

　　還真有。如今已能被徹底治愈的丙型肝炎病毒就同樣是單股正鏈RNA病毒，兩種病毒從某個(gè)角度來(lái)看有點(diǎn)像，治丙肝的藥有沒(méi)有可能拿來(lái)治新冠呢？

　　國(guó)際不少學(xué)者發(fā)表了“丙肝藥物再利用治療新冠”的觀點(diǎn)，也有不少研究對(duì)比各種丙肝藥物的新冠療效。北京地壇醫(yī)院主任醫(yī)師蔡晧東在她的《丙型肝炎直接抗病毒藥能治療新冠肺炎嗎？》中介紹了國(guó)際的多項(xiàng)研究結(jié)果，表明不少抗丙肝病毒的藥物具有抗新冠的作用。

　　在重大新藥創(chuàng)制國(guó)家科技重大專項(xiàng)支持下，我國(guó)藥企歌禮自主研發(fā)的“姊妹藥”聯(lián)合使用方案，可以在12周內(nèi)通過(guò)全口服藥物的方式治愈丙肝。憑借在丙肝藥物方面的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，歌禮開(kāi)展了兩個(gè)口服抗新冠病毒藥物ASC10和ASC11的研發(fā)。兩個(gè)新藥的作用機(jī)理與兩款已在美國(guó)獲批緊急使用的藥物一致，均作用于新冠病毒的核心酶，通過(guò)抑制酶的作用，降低病毒載量。

　　“歌禮研發(fā)的兩個(gè)抗新冠病毒化合物是全新的，與默沙東及輝瑞藥物不同。我們已經(jīng)申報(bào)多項(xiàng)化合物和用途專利�！备瓒Y相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，“我們的動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示ASC10與默沙東的莫努匹韋相比有更好的生物利用度。”

　　循著丙肝特效藥“前車之轍”，新冠特效藥還會(huì)遠(yuǎn)嗎？

　　即將到來(lái)的口服藥價(jià)格幾何？

　　為了應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)峻的新冠疫情，美國(guó)、歐盟等均部署了體量龐大的計(jì)劃，用以推動(dòng)藥物的研發(fā)、試驗(yàn)、生產(chǎn)、推廣。1月18日，輝瑞宣布擬在未來(lái)5年投資5.2億歐元加強(qiáng)生產(chǎn)，以實(shí)現(xiàn)2022年全球生產(chǎn)1.2億個(gè)療程新冠口服藥帕昔洛韋的目標(biāo)。

　　1月20日消息，默沙東與27家仿制藥制造公司簽訂協(xié)議許可供應(yīng)或仿制，為全球105個(gè)中低收入國(guó)家或地區(qū)生產(chǎn)及供應(yīng)莫努匹韋，其中包括5家中國(guó)企業(yè)。

　　那么即將到來(lái)的口服藥，價(jià)格幾何？

　　有資料分析，以美國(guó)政府52.9億美元訂購(gòu)1000萬(wàn)個(gè)療程來(lái)計(jì)算，輝瑞帕昔洛韋每個(gè)療程的價(jià)格高達(dá)529美元。以22億美元購(gòu)買310萬(wàn)療程莫努匹韋的價(jià)格計(jì)算，默沙東新冠口服藥莫努匹韋每個(gè)療程的價(jià)格約為700美元。盡管如此，這與發(fā)達(dá)國(guó)家注射用中和抗體藥物每劑2100美元的價(jià)格相比，已經(jīng)少了一大半。

　　我國(guó)的口服新藥VV116的價(jià)格目前沒(méi)有相關(guān)資料披露，但從成本上講，小分子藥物易于大規(guī)模生產(chǎn)，成本將大大低于中和抗體藥物。

　　除了記者前面提到的研發(fā)進(jìn)展，我國(guó)還有兩個(gè)口服新冠藥物備受關(guān)注——阿茲夫定和普克魯胺。資料顯示，真實(shí)生物的阿茲夫定已完成三期臨床試驗(yàn)，正在申請(qǐng)數(shù)據(jù)揭盲，預(yù)計(jì)2月份公布臨床數(shù)據(jù)；而開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺治療新冠非住院患者三期臨床試驗(yàn)中期分析沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，計(jì)劃調(diào)整臨床試驗(yàn)方案繼續(xù)推進(jìn)。

　　新藥研發(fā)進(jìn)程在過(guò)去以十?dāng)?shù)年為周期，在新冠大流行期間，包括藥用分子篩選、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)、上市申請(qǐng)審批等在內(nèi)的鏈條上的全部環(huán)節(jié)都被“上緊了發(fā)條”，各國(guó)投入的研發(fā)資源和研發(fā)力度前所未有。

　　以全球制藥產(chǎn)業(yè)百年來(lái)的經(jīng)驗(yàn)積累，對(duì)戰(zhàn)新冠病毒的突襲與善變，終止疫情或許用不了太久。